Erleada® (Apalutamid)

In Kombination mit ADT zugelassen beim metastasierten hormon-sensitiven Prostatakarzinom und beim nicht-metastasierten kastrations-resistenten Prostatakarzinom mit hohem Risiko für die Entwicklung von Metastasen. Im Nachfolgenden möchte Sie Janssen gerne über den aktuellen Stand von Erleada® (Apalutamid) bezüglich Zulassungs- und Rückerstattungsstatus, sowie die Wirksamkeit und die aktuellen Empfehlungen aus Guidelines informieren.

Erleada^® (Apalutamid) ist von der Swissmedic zugelassen¹:

• in Kombination mit Androgendeprivationstherapie (ADT) für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem, hormon-sensitivem Prostatakarzinom (mHSPC) (siehe «Klinische Wirksamkeit).
• in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT) für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom (nmCRPC), bei denen ein hohes Risiko für eine Entwicklung von Metastasen besteht (insbesondere PSADT ≤10 Monate; siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Erleada^® (Apalutamid) ist in der Spezialitätenliste mit der folgenden Limitation aufgeführt (befristete Limitation bis 31.10.2022)²:

Nach Kostengutsprache des Krankenversicherers mit vorgängiger Konsultation des Vertrauensarztes. Erleada^® wird vergütet in Kombination mit Androgendeprivationstherapie (ADT) für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem, hormonsensitivem Prostatakarzinom (mHSPC).

Zulassungsstudien zu Erleada^® (Apalutamid)

Die Wirksamkeit von Erleada^® (Apalutamid) wurde in zwei randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen, klinischen Phase 3 Studien bei Studienteilnehmern mit metastasiertem, hormon-sensitivem Prostatakarzinom (mHSPC/mHCSP; TITAN)³ oder mit nicht-metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom (nmCRPC; SPARTAN)⁴ untersucht. Alle Studienteilnehmer in diesen Studien erhielten begleitend ein GnRH-Analogon oder hatten zuvor eine bilaterale Orchiektomie.

Wirkmechanismus¹:

Apalutamid ist ein oraler selektiver Androgenrezeptor (AR)-Inhibitor, der direkt an die Ligandenbindungsdomäne des AR bindet. In präklinischen Studien verhinderte Apalutamid die nukleäre Translokation des AR in den Zellkern, hemmte die DNA-Bindung und die AR-vermittelte Transkription und zeigte keine agonistische Aktivität gegenüber dem Androgenrezeptor.

Metastasiertes hormon-sensitives Prostatakarzinom (mHSPC)^1,3,5,6:

Wirksamkeit³:

TITAN war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multinationale, multizentrische klinische Studie, in der 1052 Studienteilnehmer mit mHSPC randomisiert (1:1) wurden, um entweder einmal täglich Erleada® (Apalutamid) oral in einer Dosis von 240 mg (n=525) oder einmal täglich ein Placebo (n=527) zu erhalten. Alle Studienteilnehmer in der TITAN-Studie erhielten begleitend ein GnRH-Analogon oder hatten zuvor eine bilaterale Orchiektomie. Die Teilnahme an der Studie war für Patienten mit high-volume mHSPC und solche mit low-volume mHSPC (hohe bzw. niedrige Metastasenlast) zulässig.³

Die ko-primären Endpunkte der Studie waren das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) und das radiografische progressionsfreie Überleben (rPFS).³

In der finalen Analyse der Studie mit einem medianen Follow-up von 44 Monaten wurde ein statistisch signifikanter Behandlungseffekt von Apalutamid auf das OS mit einer HR von 0.65 (95% KI: 0.53-0.79; p<0.0001), beobachtet. Das mediane OS wurde im Erleada-Arm nicht erreicht und betrug 52.2 Monate im Placebo-Arm.⁵

Ebenso wurde ein statistisch signifikanter Behandlungseffekt auf das rPFS zugunsten von Apalutamid beobachtet (HR von 0.48; 95% KI: 0.39-0.60; p <0.001). Das mediane rPFS im Apalutamid-Arm wurde nicht erreicht, und betrug 22.1 Monate im Placebo-Arm.³

Die Behandlung mit Erleada® (Apalutamid) zögerte den Beginn der zytotoxischen Chemotherapie hinaus (HR von 0.39, 95% KI 0,27-0.56; p<0.001).³

Apalutamid in Kombination mit ADT ist eine verträgliche und wirksame Therapieoption für Männer mit metastasiertem hormon-sensitivem Prostatakarzinom. Die Kombination verbessert signifikant das Gesamtüberleben verglichen mit alleiniger ADT bei gleichzeitigem Erhalt der gesundheitsbezogenen Lebensqualität trotz zusätzlicher Androgenblockade.⁶

Nicht-metastasiertes kastrations-resistentes Prostatakarzinom (nmCRPC)^1,4,7,8:

In einer multizentrischen, doppelblinden, klinischen Studie (SPARTAN) wurden insgesamt 1207 Studienteilnehmer mit nmCRPC 2:1 randomisiert, um entweder Erleada® (Apalutamid) oral in einer Dosierung von 240 mg einmal täglich in Kombination mit einer ADT (medikamentöse oder chirurgische Kastration) oder ein Placebo mit einer ADT zu erhalten. Die in die Studie aufgenommenen Patienten hatten eine Verdopplungszeit des prostataspezifischen Antigens (PSADT) von ≤10 Monaten.⁴

Die Behandlung mit Erleada^® (Apalutamid) führte zu einer deutlichen Verbesserung des metastasefreien Überlebens (MFS). Erleada® (Apalutamid) verringerte das Risiko von Fernmetastasen oder Tod um 72% (HR von 0.28; 95% KI: 0.23-0.35; p<0.001). Das mediane MFS unter Behandlung mit Erleada® (Apalutamid) betrug 40.5 Monate und bei Placebo-Gabe 16.2 Monate.⁴

Bei den Studienteilnehmern unter Behandlung mit Erleada^® (Apalutamid) und ADT ergaben sich gegenüber solchen, die nur ADT erhielten, signifikante Verbesserungen hinsichtlich der Endpunkte progressionsfreies Überleben (progression-free survival, PFS) (HR von 0.29; 95% KI: 0.24– 0.36; p<0.001, Medianwert 40.5 Monate bei Anwendung von Erleada® (Apalutamid) gegenüber 14.7 Monaten bei Anwendung des Placebos).⁷

Das Gesamtüberleben war unter Erleada^® (Apalutamid) signifikant länger als bei Anwendung des Placebos mit einer Hazard Ratio (HR) von 0.78 (95% KI: 0.64-0.96; p=0.016) mit Median 73.9 Monate im Erleada®-Arm (Apalutamid) gegenüber 59.9 Monaten im Placebo-Arm.⁴

Bei Männern mit asymptomatischem hochrisiko nicht-metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom blieb die gesundheitsbezogene Lebensqualität nach Initiierung der Apalutamid-Therapie erhalten.⁸ In der SPARTAN-Studie wurde gezeigt, dass das metastasen-freie Überleben und die Zeit bis zur symptomatischen Progression mit einer Apalutamid-Therapie hinausgezögert werden kann und der Abfall in der Lebensqualität (HRQoL) mit der symptomatischen Progression assoziiert ist.⁸

Informationen zu Erleada^® (Apalutamid) aus internationalen Guidelines

Daten aus der TITAN- und SPARTAN-Studie haben nebst der Swissmedic-Zulassung auch dazu geführt, dass Erleada^® (Apalutamid) sowohl im mHSPC als auch nmCRPC in internationalen Guidelines als Therapieempfehlung aufgeführt ist.^9-12

Metastasiertes hormon-sensitives Prostatakarzinom (mHSPC)^9-12:

Die EAU, ESMO, NCCN und AUA Guidlines empfehlen die Verwendung von Erleada® (Apalutamid) in Kombination mit ADT in der Indikation mHSPC. Weitere in den Guidelines empfohlene Therapieregime sind die Kombination von ADT und Abirateron, Docetaxel oder Enzalutamid. Von den empfohlenen Therapieregimen sind in der Schweiz momentan (01.03.2021) das Therapieregime Erleada^® (Apalutamid) und Abirateron auf der Spezialitätenliste (SL) geführt. Abirateron mit der Einschränkung, dass es nur für neu-diagnostizierte Hochrisikopatienten auf der SL zugelassen ist.²

Nicht-metastasiertes kastrations-resistentes Prostatakarzinom (nmCRPC)^9-12

Die EAU, ESMO, NCCN und AUA Guidlines empfehlen die Verwendung von Erleada® (Apalutamid) in Kombination mit ADT in der Indikation nmCRPC. Weitere in den Guidelines empfohlene Therapieregime sind die Kombination von ADT und Darolutamid oder Enzalutamid. In der Schweiz ist keine der empfohlenen Kombinationen momentan auf der SL aufgeführt (1.03.2021).²

Die genaue Beschreibung aus den Guidelines zur Empfehlung von Erleada® (Apalutamid) bei mHSPC und nmCRPC kann der folgenden Tabelle entnommen werden:

Referenzen:

1. Fachinformation ERLEADA^®, www.swissmedicinfo.ch, Stand Dezember 2020
2. Spezialitatenliste Bundesamt fur Gesundheit unter http://spezialitaetenliste.ch (01.11.2020)
3. Chi KN et al. Apalutamide for Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. New England Journal of Medicine. 2019; 381(1):13-24.
4. Smith MR et al. Apalutamide and Overall Survival in Prostate Cancer. European Urology. 2020; S0302-2838(20)30628-X.
5. Chi KN et al. Final Results from TITAN : A Phase 3 Study of Apalutamide vs. Placebo in Patients With Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer Receiving Androgen Deprivation Therapy. Abstract #11 presented at virtual ASCO GU2021 oral presentation Feb 2021
6. Agarwal N et al. Health-Related Quality of Life after Apalutamide Treatment in Patients with Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer (TITAN): a Randomised, Placebo-Controlled, Phase 3 Study. The Lancet Oncology. 2019; 20(11):1518-1530.
7. Smith MR et al. Apalutamide Treatment and Metastasis-free Survival in Prostate Cancer. New England Journal of Medicine. 2018;378(15):1408-1418.
8. Saad F et al. Effect of Apalutamide on Health-Related Quality of Life in Patients with Non-Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: an Analysis of the SPARTAN Randomised, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial. The Lancet Oncology. 2018;19(10):1404-1416.
9. Mottet N et al. EAU-EANM-ESTRO-ESUR-SIOG Guidelines on Prostate Cancer. European Association or Urology 2021; https://uroweb.org/guideline/prostate-cancer/ (aufgerufen am 01.03.2021).
10. Parker C et al. Prostate cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology. 2020; 31(9):1119-1134; https://www.esmo.org/guidelines/genitourinary-cancers/prostate-cancer (aufgerufen am 01.02.2021).
11. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®), Prostate Cancer, Version 1.2020. National Comprehensive Cancer Network 2020; https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.aspx#site (aufgerufen am 01.03.2021).
12. Lowrance W et al. Advanced Prostate Cancer: AUA/ASTRO/SUO Guideline. American Urology Association 2020; https://www.auanet.org/guidelines/advanced-prostate-cancer (aufgerufen am 01.03.2021)

Kurzfachinformation Erleada^®

Erleada^® Apalutamid 60 mg Filmtabletten. I: In Kombination mit einer Androgen-deprivationstherapie (ADT) für erwachsene Patienten mit einem Prostatakarzinom entweder nicht-metastasiert und kastrationsresistent (nmCRPC), bei denen ein hohes Risiko für eine Entwicklung von Metastasen insbesondere bei PSADT ≤10 Monate besteht, oder metastasiert und hormon-sensitiv (mHSPC). D: 240 mg (4 Filmtabletten zu 60 mg), verabreicht als orale, tägliche Einmaldosis; Filmtabletten werden als Ganzes geschluckt, alternative Art der Anwendung (Dispergieren in Apfelmus) beachten; Dosisanpassungen beachten. KI: Bei Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung sowie bei Frauen ohne indizierte Erkrankung oder die schwanger sind oder schwanger werden können. VM: Vorsicht bei Patienten mit einer Prädisposition oder beim Auftreten von ischämischen Herzkrankheiten, kürzlich aufgetretenen kardiovaskulären Erkrankungen, Krampfanfällen, Stürzen, Frakturen sowie QT-Verlängerungen; Massnahmen der Kontrazeption für Männer und Frauen beachten (da fötale Entwicklungsstörungen möglich). UAW: Sehr häufig (≥1/10): Arthralgie, Diarrhö, Fatigue, Frakturen, verminderter Appetit, Gewichtsabnahme, Hautausschlag, Hitzewallung, Hypertension sowie Sturz. Häufig (≥1/100 bis <1/10): Dysgeusia, Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie, Hypothyreose, ischämische Herzkrankheit, Muskelkrampf sowie Pruritus. IA: QT-Intervall verlängernde Arzneimittel, CYP3A4- und CYP2C8-Hemmer oder Induktoren sowie Substrate von BCRP, CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8/9/19, OAT3, OATP1B1, P-gp und UGT. Packungen: Blister mit 112 Filmtabletten (4x28). Abgabekat.: B; ausführliche Informationen: www.swissmedicinfo.ch. Zulassungsinhaberin: Janssen-Cilag AG, Gubelstrasse 34, 6300 Zug.(CH_ CP-200795)