Onkologie

Einleitung

Onkologie umfasst Prävention, Früherkennung, Diagnostik, Behandlung, Rehabilitation und Palliative-Care bei malignen Tumor- und hämatologischen Erkrankungen sowie die Erkennung und Behandlung der Therapiefolgen (siehe auch Onkopedia, Guidelines). Die primären Therapieziele bei onkologischen Erkrankungen sind Heilung, zumindest Verlängerung der Überlebenszeit, Verbesserung klinischer Symptome bei möglichst hoher Lebensqualität.

Der Vertrauensarzt wird im Rahmen der onkologischen Arzneimitteltherapie vor allem mit Fragen des «off label use», «off limitation use» oder „unlicensed use“ konfrontiert (siehe auch Kapitel "Arzneimittel").

1. Therapiemodalität

Als Therapiemodalität bezeichnet man Therapiemethoden wie beispielsweise Operation, Radiotherapie oder Arzneimitteltherapie.

Die Wahl der Therapiemodalität bzw. der Kombination von Therapiemodalitäten ist von Tumor- und/oder Patienten-spezifischen Faktoren abhängig.

Tumorspezifische Faktoren:

• Histologie, inkl. Differenzierungsgrad
• Immunhistochemie
• Molekularpathologie
• Stadium
• Lokalisation

• Allgemeinzustand
• Allergien
• Begleiterkrankungen
• Vorbehandlung
• Ziele/Wünsche

Je nach Tumor- oder Patienten-spezifischen Faktoren sowie Therapieziel können mehrere Therapiemodalitäten gleichzeitig oder nacheinander angewendet werden. Den Einsatz mehrerer Therapiemodalitäten im Rahmen eines Therapiekonzeptes nennt man multimodale Therapie.

2. Begriffe in Zusammenhang mit der Erkrankung

Tumorspezifische Kriterien

Tumoren werden gemäss Lokalisation (Link), Histologie (inkl. Differenzierungsgrad) (Link), molekularbiologischer Parameter und anatomischer Ausbreitung (Stadium oder Residualtumor nach Therapie) (Link) klassifiziert.

Evaluation der Prognose

Zur Abschätzung der Prognose werden Hilfsmittel wie die TNM-Klassifikation, Risikofaktoren sowie Prognose-Scores eingesetzt.

Tumorstadium gemäss TNM-Klassifikation

International standardisiertes System zur Stadieneinteilung und Verlaufsdokumentation solider Tumoren (American Joint Committee on Cancer AJCC, International Union for Cancer Control UICC). Es basiert auf der gradierten Zuteilung von Tumorgrösse (T), Lymphknotenbefall (N) und Fernmetastasen (M). Die TNM-Klassifikation erlaubt eine Einteilung solider Tumore in Gruppen mit diagnostischer, therapeutischer und prognostischer Relevanz. Die Gradierung erfolgt nach T1-4 (nach Grösse des Tumors), N1-3, M0-1.

Klassifikation Lymphome/Leukämien:

siehe jeweilige Krankheitsentität (Link).

Klassifikation Hirntumoren:

WHO-Einteilung I-IV (Link).

Zur weiteren Differenzierung der Stadieneinteilung können Präfixe/Suffixe verwendet werden:

• c = klinisch gesichert (pretreatment)
• p = durch Pathologiebefund gesichert
• a = autoptisch gesichert
• r = Rezidivtumor
• y = nach Vorbehandlung (post therapy)
• m = multiple Primärtumoren, multifokal (Mammakarzinom)

Differenzierungsgrad

Gx, G1-G4: Histologische Differenzierung (Differenzierungsgrad kann nicht bestimmt werden, gut-mässig-gering-anaplastisch). Ein spezielles Grading wird für Tumoren wie z.B. Prostatakarzinom (Gleason) angewandt.

Risikofaktoren

Faktoren, welche den Krankheitsverlauf beeinflussen können:

• Histologie (zB. triple negatives Mammakarzinom, blastoides Mantelzell-Lymphom, Differenzierungsgrad
• Vollständigkeit der chirurgischen Tumorresektion
• Immunhistochemische Faktoren (Her2, ER, PR, Ki67 = Proliferationsrate)
• Molekularbiologische Faktoren (Zytogenetik, Mutationen)
• Infektionen (HPV)

Prognose-Scores

Ein Scoringsystem gewichtet unterschiedliche Prognosefaktoren:

• Tumorentität
• Studienpopulation
• Klinische Faktoren

Beispiele:

• Lymphome: IPI (DLBCL), MIPI (Mantelzelllymphom)
• Multiples Myelom: ISS, Stadium Salmon/Durie

Vollständigkeit der chirurgischen Resektion

Klinische Parameter

Dienen einerseits als Prognosefaktoren und Beurteilungskriterien der Therapie. Diese sind krankheits- und patientenspezifisch und sollen in jedem Fall vor Therapiebeginn definiert sein. Neben individuellen klinischen Parametern (z.B. Dyspnoe NYHA Grad bei Pleuraerguss oder Lungenmetastasen, Schmerz-Score bei ossären Metastasen) ist der Allgemeinzustand (AZ) relevant. Der AZ von Tumorpatienten wird am häufigsten gemäss ECOG (Link) oder Karnofsky (Link) definiert.

Prognose:

Voraussage des individuellen Krankheitsverlaufes aufgrund epidemiologischer und klinischer Faktoren ohne oder mit Therapie.

Prädiktion:

Voraussage der Wirksamkeit einer therapeutischen Massnahme aufgrund spezifischer Marker oder molekulargenetischer Befunde beim einzelnen Patienten (z.B. Ansprechen auf Arzneimittel abhängig von ER/PR, Her2 bei Mamma-Ca bzw. MMR oder MSI bei Colon-Ca).

Tumorrezidiv

Entspricht einem Rückfall der Tumorerkrankung. (Lokalrezidiv oder lokoregionäre resp. Fern-Metastasierung).

Metastasierung

3. Begriffe im Zusammenhang mit der onkologischen Therapie

Parameter zur Beurteilung der Wirksamkeit

• Tumorregression im Vergleich zur Ausgangsgrösse (RECIST 1.1-Kriterien: Link
• Remissionsdauer (progressions- und rezidivfreies Intervall/PFS)
• Überlebenszeit (tumorfreies Überleben, Gesamtüberleben/OS)
• Symptomkontrolle (Verlauf/Rückgang der tumorbedingten Symptome)
• Lebensqualität (Veränderung des Allgemeinzustandes, Schmerzfreiheit)

Beurteilung der Toxizität

Die Toxizität wird gemäss der „Common Terminology Criteria for Adverse Events“ (CTCAE) beurteilt (Link)

Begriffe im Zusammenhang mit medikamentöser Therapie

4. Therapiekonzepte

Kuratives Therapiekonzept

• Intensive Behandlungsverfahren gerechtfertigt
• Internationale Standards und Richtlinien (internationale Guidelines)
• Rund die Hälfte der Krebserkrankungen sind Ende 2017 heilbar
• Häufig multimodal

Adjuvante Therapie

• Zusätzliches Therapieverfahren nach Operation/anderer Therapie
• Elimination residualer Tumoranteile, maligner Zellen oder Metastasen
• Hoher Evidenzlevel für Wirksamkeit und Zweckmässigkeit gefordert
• Arzneimittel muss für Indikation registriert sein

Neoadjuvante Therapie

• Zusätzliches Therapieverfahren vor Operation/anderer Therapie
• Downstaging (Erreichen eines operablen Zustandes), Elimination von Mikrometastasen
• Hoher Evidenzlevel für Wirksamkeit und Zweckmässigkeit gefordert
• Arzneimittel muss für Indikation registriert sein

Palliatives Therapiekonzept

Viele onkologische Erkrankungen sind bei Diagnosestellung inkurabel. In dieser Situation werden onkologische Therapien in palliativer Intention mit den unten aufgeführten Therapiezielen eingesetzt:

• Verlängerung der Überlebenszeit
• inderung tumorbedingter Beschwerden (Dyspnoe, Blutung, Schmerzen, AZ) durch (vorübergehende) Verkleinerung des Tumors
• Verbesserung der Lebensqualität

Ansprechen kann meistens innerhalb von 8-12 Wochen beurteilt werden. Akute Toxizität wird nach Möglichkeit vermieden. Langzeit-Nebenwirkungen müssen wegen begrenzter Lebenserwartung nicht berücksichtigt werden.

Beispiele:

• Chemotherapie, Kryotherapie oder Radiofrequenzablation symptomatischer Lebermetastasen.
• Bestrahlung der blutenden Hautmetastase eines Mamma-Ca.

Supportive oder symptomatische Therapie

Die therapeutischen Massnahmen sind einzig auf die Linderung von Symptomen gerichtet ohne Beeinflussung des Verlaufs des Tumorleidens:

• Schmerzbehandlung (medikamentös, Radiotherapie)
• chirurgische Stabilisierung einer Fraktur
• Einlage eines Stents zur Sicherung des Gallenabflusses
• Punktion und Drainage eines Ergusses
• Radiotherapie bei symptomatischen Knochenmetastasen
• hämostyptische Radiotherapie bei Blasenblutung

Therapielinien

Die medizinischen Indikationen sowie die Anwendung der onkologischen Arzneimittel hinsichtlich Kombination wie auch Reihenfolge werden sowohl in der Swissmedic-Zulassung als auch der SL-Aufnahme definiert. Darin wird die Reihenfolge der Therapien als «Therapielinie» aufgeführt.

Dabei gelten untenstehende Grundsätze:

• Beginn mit erster palliativer Systemtherapie
• Früher durchgeführte Immuno-/Chemotherapien in neoadjuvanter oder adjuvanter Intention werden üblicherweise nicht dazugezählt
• Operationen oder Radiotherapie werden üblicherweise nicht dazugezählt

Therapiesequenz

Die Therapiesequenz definiert die Reihenfolge der Therapiemodalitäten.

5. Übersicht der Onkologika

Zytostatika waren die ersten und sind heute noch die am meisten angewendeten antineoplastischen Arzneimittel. Sie wirken unspezifisch auf die Zellteilung und weisen eine sehr geringe therapeutische Breite auf. Sie schädigen häufig und früh Knochenmark und Schleimhäute. Sie werden als Monotherapie und in Kombination als Polychemotherapie angewandt. Gute Erfolge werden erzielt bei malignen hämatologischen Erkrankungen, Keimzelltumoren sowie bei multimodalen Therapien in Kombination mit Chirurgie und Radiotherapie.

Antihormonelle Medikamente werden erfolgreich beim Prostatakarzinom und beim hormonrezeptorpositiven Mammakarzinom angewendet. Sie wirken entweder über die Hypophyse oder peripher über die Hormonproduktion.

Proteinkinaseinhibitoren hemmen intrazelluläre Tyrosin- und Serin-Threonin-Kinasen und blockieren dadurch die kaskadenartige Signalübertragung von intrazellulär gelegenen Zellmembran-Rezeptoren zum Zellkern. Sie werden z.B. bei Leukämien, Myelofibrose, Nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), Nierenzellkarzinom und Melanom eingesetzt.

Monoklonale Antikörper (MAK) sind gegen Tumorantigene, Liganden oder extrazelluläre Rezeptoren gerichtet. Die einzelnen MAK hemmen Rezeptoren, greifen in die inter- (Check-Point-Inhibitoren) und intrazelluläre Signalübermittlung und die Komplementkaskade ein oder Beeinflussen die Zytotoxizität. Viele MAK können aufgrund des Wirkungsmechanismus bei verschiedenen Tumoren eingesetzt werden. Viele dieser Einsatzmöglichkeiten sind oft nicht registriert, weshalb eine OKP-Pflichtigkeit in diesen Fällen nach den Regeln des «off label use», «off limitation use» oder „unlicensed use“ besteht (siehe auch Kapitel "Arzneimittel").

Die Nomenklatur der Arzneimittel folgt international vereinbarten Richtlinien (Link). Für biologische und biotechnisch hergestellte Substanzen gelten spezielle Richtlinien (Link). Beispiele:

-mab: Monoklonaler Antikörper (monoclonal antibody)

-tinib: Tyrosinkinase-Inhibitor

Beurteilung des klinischen Nutzens

Bei Therapie in kurativer Intention können einzig das Gesamtüberleben (OS) und die unter Berücksichtigung der Lebensqualität einen relevanten klinischen Nutzen abbilden.

Bei palliativer Indikation besteht das primäre Therapieziel in Lebensverlängerung, Symptomkontrolle und Stabilisierung bzw. Verbesserung der Lebensqualität. Deshalb sind das progressionsfreie Überleben (PFS) und die Lebensqualität die relevanten Parameter. Dabei ist wichtig, die Zeit bis zum Therapieansprechen (median time to response) zu berücksichtigen

Nutzenbeurteilung - Relevante Endpunkte

6. Prävention onkologischer Erkrankungen

7. Regelungen im KVG betreffend onkologischer Therapiemassnahmen

siehe KLV, Anhang 1

8. Pädiatrische Onkologie

9. Internistisch-onkologische Rehabilitation

10. Palliative Care

Februar 2018, Dr. med. Yvonne Hummel