Genetik

Genetische Tests werden in zunehmenden Mass eingesetzt. Der Vertrauensarzt ist in der Beurteilung dieser Einsätze involviert: sowohl in Prävention als auch Therapie. Die Durchführung genetischer Untersuchungen wird durch das GUMG geregelt, die Kostenübernahme durch KVG und IV.

Gesetzliche Grundlagen

Bundesgesetz über genetische Untersuchungen beim Menschen (GUMG)

Für genetische Untersuchungen werden die Definitionen gemäss GUMG Art. 3 verwendet. Es empfiehlt sich, diese Begriffe auch im vertrauensärztlichen Alltag zu verwenden.

Krankenpflege-Leistungsverordnung (KLV)

Bst. f Art. 12d KLV: Genetische Abklärungen, um eine Krankheitsprädisposition zu erkennen. Es handelt sich z.Z. um die einzigen präsymptomatischen Untersuchungen, die eine Leistungspflicht der OKP auslösen.

Bst. d Art. 13 KLV: Während einer Schwangerschaft zu übernehmende genetische Abklärungen.

KLV Anhang 3 - Analysenliste

Die als Pflichtleistung zu vergütenden Analysen müssen nach Artikel 25 Absatz 1 KVG der Diagnose oder Behandlung einer Krankheit und ihrer Folgen dienen. Die Diagnostik hat mit einer akzeptablen Wahrscheinlichkeit die Konsequenz, dass sie

• einen Entscheid über Notwendigkeit und Art einer medizinischen Behandlung oder
• eine richtungsgebende Änderung der bisher angewendeten medizinischen Behandlung oder
• eine richtungsgebende Änderung der notwendigen Untersuchungen (z.B. zur rechtzeitigen Verhütung, Erkennung oder Behandlung von typischerweise zu erwartenden Komplikationen) oder
• einen Verzicht auf weitere Untersuchungen von typischerweise zu erwartenden Krankheitssymptomen, Folgeerkrankungen oder Beschwerden zur Folge hat.

(Nur eine der 4 Bedingungen erforderlich).

Weitere relevante Bestimmungen, Kapitel 2 AL:

• Präsymptomatische Untersuchungen : Analysen, die nach Artikel 26 KVG der Prävention dienen, gelten nur als Pflichtleistung, wenn die betreffende Untersuchung als solche in der Analysenliste enthalten und auch als Massnahme der Prävention in Artikel 12d oder 12e der KLV aufgeführt ist.
• Untersuchungen zur Erkennung einer Anlageträgerschaft bei Gesunden im Hinblick auf die Vererbungsmöglichkeit stellen keine Pflichtleistung dar.
• Pränatal durchgeführte Analysen gelten als Pflichtleistung, wenn sie gemäss Artikel 13 Buchstabe bbis, bter und d KLV durchgeführt werden.
• Positionen ohne Taxpunktzahl und Fachbereich entsprechen Überschriften und stellen keine Analysen im Sinne des Kapitels 2 dar.

Brief des BAG zur Kostenübernahme genetischer Tests.

Bundesgesetz über die Invalidenversicherung (IVG)

Kreisschreiben über die medizinische Eingliederungsmassnahmen der IV (KSME)

Im IVG enthält das KSME, Rz 1020, Ausführungen zu genetischen Untersuchungen:

1020 Genetische und mitochondriale Abklärungen

• 1/15 : Wenn Beschwerden des Kindes sowie klinische und laborchemische Untersuchungen auf ein Geburtsgebrechen hinweisen, eine eindeutige Diagnose jedoch nur mit genetischen Testverfahren gesichert werden kann, so kann die IV auf fachärztliche Indikation die Kosten für genetischen Abklärungen übernehmen. Genetische Beratungen sind von der IV nur zu übernehmen, falls von dieser angeordnet.
• 7/16 : Die IV kann die Kosten für genetische Abklärungen auf fachärztliche Indikation auch dann übernehmen, wenn das Geburtsgebrechen bereits bekannt ist, sofern die Bestätigung der eindeutigen resp. präziseren Diagnose eine notwendige Voraussetzung für die Behandlung des Kindes darstellt. Hingegen sind genetische Untersuchungen bei bereits bekanntem Geburtsgebrechen nicht von der IV zu übernehmen, wenn die eindeutig diagnostizierte Gesundheitsstörung nicht behandelbar, und somit nur von akademischem Interesse für den behandelnden Arzt ist.

Grundlagen Genetik

Grundbegriffe

Rund 20'000 Gene sind im Zellkern in Form von DNA auf den 46 Chromosomen aufgereiht und bilden die Grundeinheiten des Erbgutes. Wenige Gene sind ausserhalb des Zellkerns in den Mitochondrien angesiedelt (mitochondriale DNA).

Genetische Analysen können auf zwei unterschiedlichen Ebenen durchgeführt werden: auf Chromosomen- oder Genebene.

Methoden zur Chromosomenanalyse:

Hier handelt es sich um Methoden, die Veränderungen der Zahl oder der Struktur der Chromosomen (Chromosomenanomalien) untersuchen. Chromosomenuntersuchungen stehen völlig losgelöst von Genuntersuchungen und geben entsprechend keine Auskunft über eine allfällige Genveränderung. Eine normale Chromosomenuntersuchung schliesst somit eine allfällige molekulargenetische Analyse nicht aus.

Karyotyp: Veränderungen der Zahl sowie „grössere“ Strukturveränderungen (bis zu 5 Megabasen) der Chromosomen können mittels einem Standard Karyotyp nachgewiesen werden. Kleine Strukturveränderungen (unter 5 Megabasen; wie z.B. die Mikrodeletion 22q11 ) sind auf der mikroskopischen Auflösung eines Standard Karyotyps nicht sichtbar.

Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH): Mit Hilfe von fluoreszierenden Sonden werden bestimmte chromosomale Regionen untersucht. Beispielsweise werden Sonden für das Chromosom 21 angewendet, um zu testen, ob drei Chromosom 21 vorliegen (FISH Schnelltest) oder Sonden für strukturelle Chromosomenanomalien wie z.B. für das Cri-du-Chat-Syndrom. Prinzipiell lassen sich solche Untersuchungen sowohl an Zellkernen (Interphase) wie auch an Metaphasenpräparaten durchführen.

Mircro-array: Zum Nachweis submikroskopischer chromosomaler Anomalien erfolgt die molekulare Karyotypisierung (Micro-Array). Die Array-Diagnostik erfasst - wie der Karyotyp – alle Chromosomen, jedoch mit einer wesentlich höheren Auflösung (unter 5 Megabasen). Die Anwendung der Micro-Array-Technik insbesondere bei Kindern mit komplexen Retardierungs- und Fehlbildungssyndromen hat zahlreiche neue Mikrodeletions- und Mikroduplikationssyndrome definiert.

Balancierte Translokationen und Inversionen sowie geringgradige Mosaike können mittels Micro-Array nicht detektiert werden. Die Array-Diagnostik kann die klassische Karyotypisierung und Tumorzytogenetik somit nicht ersetzen, aber sinnvoll ergänzen.

Methoden zur Genanalyse:

Hier werden krankheitsverursachende Veränderungen in der DNA-Sequenz der Gene (Genmutationen) gesucht.

Sanger Sequenzierung: Gilt als eine der klassischen Methoden der Einzelgenanalyse und ermöglicht die Bestimmung der Basenabfolge von einzelnen DNA-Abschnitten, meist Exone (protein-codierende Genabschnitte) . Sie ist eine serielle Methode (analysiert ein Exon nach dem anderen) und stellt die Methode der Wahl dar um bekannte, spezifische Mutationen in einem bestimmten Exon zu suchen oder um kleine Gene (weniger als 13 Exone) zu analysieren. Dosisveränderungen des gesamten untersuchten Gens oder einzelner seiner Abschnitte (Deletionen/Duplikationen) können mit der Sanger Sequenzierung technisch nicht erfasst werden. Eine begrenzte Aussagekraft hat diese Methodik auch bei der Erfassung von Mosaikbefunden.

MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification): Mit dieser Methode lassen sich Gendosisveränderungen (Deletionen und Duplikationen einzelner Genabschnitte) sowie ganzer Gene zuverlässig nachweisen. Eine MLPA Analyse wird entsprechend häufig ergänzend zu einer Sanger-Sequenzierung eingesetzt.

Hochdurchsatzsequenzierung (HDS) / Paneldiagnostik: Mit der HDS ist es möglich, mehrere Gene (Genpanel), alle kodierenden Gene (Exome) oder sogar das gesamte Erbgut (Genom) simultan zu analysieren. Diese neue Art der Sequenzierung wird insbesondere bei mendelschen Erkrankungen eingesetzt, für die Mutationen in vielen verschiedenen Genen verantwortlich sein können, wie z.B. für mentale Retardierung oder erbliche Netzhauterkrankungen. Je nach vorliegender Krankheit bzw. Krankheitsgruppe gibt es Positionen für 1-10 Gene, für 11-100 Gene oder für > 100 Gene. Durch HDS lassen sich für diese Patienten die krankheitsverursachenden Mutationen schneller und sehr viel kostengünstiger identifizieren, als mit der klassischen seriellen Einzelgen-Analyse mittels Sanger-Sequenzierung. Die HDS Methode ist somit auch bei grossen Genen (> 13 Exone) indiziert . Wie bei der Sanger Sequenzierung hat auch die HDS eine begrenzte Aussagekraft für Deletionen / Duplikationen. Entsprechend wird auch bei der HDS gelegentlich eine MLPA Analyse ergänzend eingesetzt.

Versicherungsmedizinische Beurteilung

Pränatale Diagnostik (Art. 13 KLV)

NIPT = Non Invasive Prenatal Testing gemäss KLV Art.13 Buchstabe b(ter):

• Die Indikation zum NIPT hängt vom vorliegenden Risiko für Trisomie 21, 13 oder 18 ab.
• Die Risikoberechnung erfolgt meist aus dem Ersttrimestertest (ETT) der zwischen 11. und 13. Schwangerschaftswoche erfolgen muss. Das Risiko des Ersttrimestertests wird aus der Kombination mütterliches Alter, Hormon bzw. Proteinbestimmung im mütterlichen Blut (ß-hCG et PAPP-A) und Messung der fetalen Nackentransparenz berechnet. In Situationen, bei denen kein ETT vorliegt (und nur dann), kann die Risikoberechnung aus einem Zweittrimestertest oder dem mütterlichen Alter vorgenommen werden.
• Bei Schwangeren, bei denen ein Risiko von 1:1000 oder höher besteht, dass beim Fötus eine Trisomie 21, 18 oder 13 vorliegt, ist ein NIPT (verschiedene Tests auf dem Markt) leistungspflichtig.
• Ab einem Risiko ≥ 1:10 wird die Einholung einer Expert Opinion zum Ausschluss von Fehlbildungen vor einem NIPT und primär eine invasive Abklärung empfohlen.
• Ergibt sich beim NIPT eine Trisomie 21, 13 oder 18 und gedenkt das Paar die Schwangerschaft aufgrund dieses Befundes abzubrechen, muss vor dem Entscheid immer eine invasive Untersuchung zur Bestätigung des Befundes erfolgen, da gelegentlich ein falsch positives NIPT Resultat vorliegen kann. Es kann entweder eine Fruchtwasserpunktion (Gold standard) oder eine Chorionzottenbiopsie durchgeführt werden. Aus dem fetalen Material erfolgt zuerst ein Schnelltest (FISH oder QF-PCR) gefolgt von einem konventionellen Karyotyp.
• Zum Vorgehen bei sonographischen Auffälligkeiten: siehe Invasive genetische Untersuchungen.

Verordnung nur durch Fachärzte für Gynäkologie und Geburtshilfe mit Schwerpunkt fetomaternale Medizin, für Medizinische Genetik und Fachärzte mit FA Schwangerschaftsultraschall der SGUM.

Als Grundlage dient der Expertenbrief verfasst von der Arbeitsgruppe der Akademie für fetomaternale Medizin und der Schweizerischen Gesellschaft für medizinische Genetik Link zur Seite.

Invasive (Chorionzottenbiopsie, Amniozentese, Cordozentese) genetische Analysen

umfassen eine Karyotypisierung, ev. ergänzt durch Micro-Array oder molekulargenetische Analyse gemäss KLV Art 13 Buchstabe d:

• ETT mit Risiko von ≥ 1:380 oder NIPT-Befund mit hochgradigem Verdacht auf Trisomie 21, 18 oder 13. (Hinweis: Risiko von ≥ 1:380 am Termin oder ≥ 1:300 zum Zeitpunkt der Untersuchung.)
• Schwangere, bei denen aufgrund des Ultraschallbefundes (inkl. eines alleinigen Befundes einer Nackentransparenz > P 95), der Familienanamnese (für Chromosomenanomalie oder monogenes Erbleiden) oder aus einem andern Grund (z.B. Alter ≥ 35j) ein Risiko ≥ 1:380 für eine ausschliesslich genetisch bedingte Erkrankung des Fetus besteht.
• Micro-Array-Analysen gemäss AL 2018.05: bei Nackentransparenz > P 95 oder bei anderweitigen fetalen Ultraschallanomalien nach Ausschluss der klassischen Trisomien an fetalem Material oder zur Klärung eines auffälligen Befundes in der konventionellen Karyotypisierung.

Eine invasive Untersuchung für Chromosomenuntersuchung gibt keine Antwort auf eine allfällige Mutation in einem Gen und umgekehrt, eine molekulargenetische Analyse gibt keine Antwort bezüglich einer allfälligen Chromosomenanomalie. Entsprechend sind gelegentlich sowohl eine pränatale Chromosomen- wie auch eine molekulargenetische Untersuchung leistungspflichtig. Beispiel: Eine Frau hat ein 25 % Risiko für ein Kind mit einer Mukoviszidose und gleichzeitig ein Risiko von ≥ 1:380 für eine Aneuploïdie. Hier sind sowohl die molekulargenetische Analyse für die krankheitsverursachende(n) Mutation(en) im Mukoviszidose-Gen wie auch eine Chromosomenuntersuchung leistungspflichtig.

Postnatale Diagnostik:

Microarray-Analysen gemäss Analysenliste 2018.05:

Indikationen:

• Bei unklarer Entwicklungs- und/oder neuropsychiatrische Störung und/oder angeborene Anomalien ohne hinreichend konkreten Verdacht auf eine bestimmte chromosomale oder monogene Erkrankung oder
• Bei auffälligem Befund in der konventionellen Chomosomenanalyse (Karyotyp) der einer Klärung bedarf oder
• Bei Verdacht auf eine genetische Erkrankung , bei der die Deletion oder Duplikation mehrerer nicht genau vorhersagbarer Gene in Frage kommt.

Verordnung nur durch FA Medizinische Genetik oder Weiterbildungstitel in engstem fachlichem Zusammenhang mit der untersuchten Krankheit.

Molekulargenetische Analysen für mendelsche Erkrankungen mittels verschiedenen molekulargenetischen Methoden (Kapitel 2.2.2 AL:

Tarifpositionen 2800.xx (Hochdurchsatzsequenzierung = HDS):

Je nachdem wie viele Gene für die vorliegende Erkrankung /Erkrankungsgruppe identifiziert wurden, werden Untersuchungen für 1-10 Gene, für 11-100 Gene oder für > 100 Gene verordnet.

HDS Analysen dürfen mit Analysen des Kapitels 2.2.1 Zytogenetische Analysen kumuliert werden. Insbesondere bei unklarer Entwicklungs-, oder neuropsychiatrischer Störung oder angeborener Anomalien ohne hinreichend konkreten Verdacht auf eine bestimmte chromosomale oder monogene Erkrankung ist der diagnostische Ansatz oft derjenige, dass mit einer Micro-Array Analyse angefangen wird und falls diese normal ausfällt ein Antrag für eine HDS AL-Position erfolgt.

Untersuchungen von seltenen Krankheiten (orphan disease / OD) AL-Positionen 2860.01, 2860.02 und 2860.03:

Es handelt sich meist um HDS, die 1-10, 11-100 oder > 100 Gene betreffen und prä- sowie postnatal verordnet werden können. Die Kostenübernahme erfolgt nur auf vorgängigen Antrag und mit Bewilligung des Vertrauensarztes. Bei dringenden Untersuchungen (z.B. Pränataldiagnostik) soll das Kostengutsprache-Gesuch innert 2-3 Arbeitstagen bearbeitet werden.

Diese Positionen sind mit einer ausführlichen Kriterienliste versehen:

• Genbasierte Prävalenz der Krankheit 1:2000 oder seltener
• Monogene Krankheit mit einem Eintrag in OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man)
• Die genetische Krankheit beeinträchtigt eindeutig die Gesundheit
• Die klinisch-genetische Verdachtsdiagnose ist klar umschrieben
• Die molekulargenetische Analyse ist diagnostisch (nicht präsymptomatisch oder prädiktiv, keine Polymorphismen für Prädisposition)
• Die diagnostische Sensitivität (Mutationserfassungsrate) zum spezifischen Nachweis der seltenen Krankheit, insbesondere bei ausgeprägter Heterogenität, liegt in einem akzeptablen Bereich

Bei unklaren Fällen oder im Fall einer negativen Beurteilung des Antrags ist es obligatorisch einen Experten der Schweizerischen Gesellschaft für Medizinische Genetik beizuziehen.

Problemfelder

Gesuchsqualität:

Häufig werden nicht die Angaben geliefert, die eine Beurteilung ermöglichen, insbesondere bei den OD Anträgen für die Positionen ab 11 Genen. Die Anträge müssen klinische Angaben beinhalten, welche für den Vertrauensarzt die diagnostische Indikation nachvollziehbar machen.

Widersprüche:

Nennung einer Verdachtsdiagnose und OMIM-Nummer bei Untersuchung von > 100 Genen. Hier lohnt es sich mit dem veranlassenden Arzt Rücksprache zu nehmen.

Abgrenzung KVG - IV

1. Es besteht der Verdacht auf eine Erkrankung, die einem Geburtsgebrechen entspricht, die Diagnose ist jedoch noch nicht gestellt und die IV hat noch kein Geburtsgebrechen anerkannt. Dann greifen die Ausführungen zu Vorleistungspflicht im ATSG. In dieser Situation ist das Gesuch wie jedes andere zu beurteilen. Wenn sich die Diagnose bestätigt, erfolgt eine Anmeldung bei der IV und es kann versucht werden, die Kosten für die genetische Abklärung von der IV zurückzufordern. Siehe hierzu die Bestimmungen im KSME weiter oben. Die IV ist nicht verpflichtet die Kosten in jedem Fall zu übernehmen.
2. 2. Die IV hat ein Geburtsgebrechen anerkannt und die genetische Abklärung erfolgt für die anerkannte Diagnose. Häufig lehnt die IV die genetische Untersuchung ab. Dann erfolgt ein Kostengutsprachegesuch an den Krankenversicherer. Die gewünschte Untersuchung fällt nicht in die Leistungspflicht des Krankenversicherers – die IV ist zuständig und hat dies anerkannt. Die Bestimmungen zur Vorleistungspflicht greifen nicht, der Kostenträger steht bereits fest. Trotz Hinweise auf diese Bestimmungen folgen dann mehrfache Schriftwechsel mit den Genetikern, die auf der Leistungspflicht des Krankenversicherers bestehen, obwohl die rechtliche Situation geklärt ist.
3. HDS Positionen: Es besteht häufig eine Anzahl von Befunden und Symptomen, die sich keiner Diagnose zuordnen lassen. Dann wird ein Gesuch für eine umfassende genetische Abklärung in der Hoffnung gestellt, hierdurch zu einer Diagnose zu gelangen, die möglicherweise zu gezielten therapeutischen Konsequenzen führen kann. Hier handelt es sich häufig um komplexe OD, bei denen die klinischen Befunde für eine genetische Ursache sprechen und keine klare diagnostische Hypothese formuliert werden kann. Die umfassende genetische Untersuchung kann in bis zu 40 % der Fälle zu einer Schlussdiagnose führen, die weitere Diagnoseprozesse abkürzt und zumindest eine richtungsgebende Änderung der bisher angewendeten medizinischen Behandlung zur Folge hat.

Dr. med. Jörg Eimers
Dr. med. Siv Fokstuen
Februar 2019