MediScore - conception du modèle

1. Caractèristiques

MediScore est un modèle d'évaluation du bénéfice d'un médicament hors liste des spécialités dans le cadre de l'art. 71 a/b OAMal.

MediScore se base sur les principes de l’ Evidence based Medicine (EbM), c'est-à-dire qu'on tient compte si possible des connaissances scientifiques certaines, appariées avec des éléments spécialisés, empiriques.

Les critères des bénéfices importants pour les patients tels que l'évidence des données, OS, PFS, Response, toxicité et pertinence ainsi que dans le domaine non-oncologie comme outcome également des paramètres surrogate tels que par ex. biomarqueurs ou ampleur du traitement.
Les critères avec évaluation dans le domaine onco s'appuient sur le modèle des bénéfices ASCO de 2015.

Les critères de rating sont attribués aux rubriques Data Quality, Efficacy et Quality of Life.

MediScore est une convergence avec les bénéfices thérapeutiques escomptables. La réalité n'est pas totalement représentée dans le cas particulier.

MediScore est un instrument de travail pour le médecin-conseil pour l'évaluation du bénéfice thérapeutique. Il peut diverger dans l'évaluation finale des résultats du modèle, en présence de raisons importantes, en particulier si le cas ne s'adapte pas de façon optimale avec la population de l'étude ou le design de l'étude.

MediScore comporte une "ligne rouge", le moment à partir duquel un bénéfice est élevé.

MediScore est régulièrement vérifié et adapté aux nouveaux acquis.

2. Positionnement du MediScore comparé à d'autres modèles de bénéfices

Critère	MediScore	ASCO	ESMO
Application en dehors d' études randomisées Phase-III	OUI	NON	NON
Application en dehors de tumeurs solides	OUI	NON	NON
Application en dehors de l'oncologie	OUI	NON	NON
Prise en compte des principaux paramètres d'études	+++	+++	+++
Pertinence pour cas complexes	+++	++	++
Reproductibilité des résultats	+++	+++	+++
Critères définis	+++	++	++
Rapidité d'obtention des résultats	++	++	++
Simplicité dans l'application	++	++	+
Pertinence pour contrats avec Pharma	+++	?	?
But du modèle	Application Art. 71 OAMal	Entretien Médecin/Patient	De manière plus
Points forts spécifiques aux pays	CH	USA	EU

+ faible | ++ moyen | +++ élevé

3. MediScore - types de modèles

3.1 Oncologie - MediScore Oncology

Affections oncologiques - déroulements courts et de longue durée

Affections oncologiques, qui conduisent à bref délai au décès sous traitement standard* ou dans le déroulement spontané**, c'est-à-dire dans les 12mois. Relèvent de ce groupe, des maladies évolutives rapides telles que Pancreas-CA. Un prolongation de vie moyenne de 3 mois peut déjà être pertinente. Nous attribuons donc des points à partir de cette limite OS.

Parallèlement, il y a les déroulements plus longs de 1-2 ou trois ans et plus. Pour ce types de périodes, nous escomptons qu'un médicament apporte au moins une prolongation de la durée de vie moyenne de quatre à six mois. Relèvent de ce groupe, souvent des médicaments cibles ou des maladies telles que par ex. les hémopathies malignes, Prostata ou Mamma-CA.

Les différentes estimations de la durée OS en relation avec le genre de tumeur (rapide ou à progression lente) concordent avec l'exigence de l'ASCO 2014 (Lee M. Ellis, "Clinically Meaningfull Outcomes", JCO March 2014) → Une amélioration de l'OS de trois mois est exigée comme minimum pour une thérapie, également pour les tumeurs à croissance rapide.

*Par thérapie standard, nous entendons la durée de vie restante avec cette thérapie, comme **déroulement spontané, le laps de temps de la survie sans médicament.

Onkologie-Immun

RECIST 1.1 définit la réponse de la tumeur aux médicaments cytotoxiques. Le mécanisme de l'oncologie immunitaire tel que Vaccines, Monoclonal Antibodies, Checkpoint Inhibitors or Cytokines est autre et demande des critères adaptés, lesdits irRC (immun relatet Response Criteria). Il y a une différence entre la mesure avec Recist ou avec irRC. En cas d'Immuno-oncology-agents par ex. une première aggravation (croissance apparente de la tumeur suite au ramollissement) vaut donc comme réponse et non comme progression. Etant donné que toutes les études ne travaillent pas encore avec ces"valeurs ir", nous recourons dans la pratique à la valeur utilisée dans l'étude.

Using the irRC (immune-relatet Response-Criteria)

irCR	Complete Response: Complete disappearance of all lesions (whether measurable or not , and no new lesions, and confirmation by a repeat consecutive assessment no less than 4 weeks from date first documented
irPR	Partial Response: Decrease in tumor burden ≥ 50% relative to baseline confirmed by repeat consecutive assessment at least 4 weeks later
irSD	Stable Disease: Not meeting criteria for irCR or irPR in absence of irPD
irPD	Progression: Increase in tumor burden ≥ 25% relative to nadir (minimum recorded tumor burden) confirmed by repeat consecutive assessment at least 4 weeks later

La thérapie avec des Immunonkologika se distingue souvent par le fait que qu'un petit groupe sous la courbe OS médiane (50%) aboutit dans une Response prolongée (Ongoing Response). L'évaluation seule de la survie médiane (mOS) ne rendrait pas compte de cette situation.

3.2 Non-Oncology - MediScore Non Oncology

Il s'agit ici en majeure partie de l'atteinte d'un bénéfice dans des situations totalement diverses ou de l'amélioration de l'évolution d'une maladie (rémission). L'effet est décrit avec trois paramètres:

Réponse en pourcentage de l'effet (bénéfice clinique et rémission)
Qualité de la réponse, partielle ou complète (partial/complete remission) ou mixte
Durée de la réponse

Il doit s'agir d'une amélioration clinique importante, qui est pertinente. Nous désignons comme bénéfice l'effet principal avec la pertinence clinique la plus élevée. En cas de rémissions comme effet principal, les Partial et Complete Rémissions (PR et CR) s'appliquent ensemble. Dans les cas où des parts CR élevées sont atteintes, nous attribuons davantage des points. En général plus de points sont attribués pour les études avec un groupe de contrôle (∆) et moins de points en présence d'une étude sans groupe de contrôle (sans ∆) . La durabilité de l'effet est également importante. Ceci se reflète dans l'évaluation séparée de la durée de la réponse, désignée comme "Durée Outcome". Pour des raisons de simplification, nous utilisons ici les valeurs absolues (sans ∆).

Les études dans le domaine non-oncologie sont très hétérogènes, vu que chaque spécialité a ses propres spécificités. Souvent plusieurs paramètres sont également mesurés. Le médecin-conseil doit donc déterminer avant les bénéfices de la valeur indicative (effet principal → Outcome) de l'étude. Cette valeur indicative est évaluée comme Outcome.

Les notes sont attribuées d'après le nombre de personnes qui profite du bénéfice et d'après la durée de l'effet. Il existe des outcomes définis internationalement pour certaines maladies. Pour ces maladies, nous développons des MediScores spécialement adaptés comme p. ex. en cas d'arthrite rhumatoïde ou MS.

4. Perméabilité des modèles

Les études présentées ne sont pas toujours structurées de façon à ce qu'une attribution d'après oncologie ou non-oncologie soit pertinente. Parfois les stades finaux dans le domaine non-oncologie sont également la mort ou progression de la maladie, ce qui conduit à des valeurs OS et PFS. Dans cette situation, le médecin-conseil travaillera de préférence avec le modèle oncologie. Il doit par conséquent selon l'étude décider avec quel modèle il veut évaluer les bénéfices.

5. Notes

5.1. Les points de score pour les valeurs différentielles (∆) et valeurs absolues

Dans le cas de OS et PFS, nous voulons évaluer de façon ciblée l'amélioration apportée par le médicament et attribuons de ce fait des points pour l'amélioration par rapport au groupe de contrôle. Nous travaillons de ce fait avec la valeur différentielle d comme Delta (∆). S'agit-il d'une étude sans comparaison, le médecin-conseil estime le déroulement spontané. Une information sur la grandeur moyenne résulte de la différence entre PFS et OS ou en raison d'une recherche Internet dans la banque de données SEER.

De manière analogue, les mêmes réflexions dans le domaine non-oncologie pour le critère Outcome. Dans le domaine non-oncologie on ne peut cependant toujours évaluer un groupe de contrôle fictif ou déroulement spontané. D'où la remise de points séparés dans l'Outcome "sans ∆". De même, lorsque la thérapeutique de contrôle ne peut être engagée. Le médecin-conseil décide dans le cas particulier du moment où il souhaite recourir à la valeur absolue du bénéfice dans la rubrique "sans ∆".

Les Adverse Events (AE) sont des médicaments se rapportant à l'AE, dans la pratique il est plus simple de travailler avec des chiffres absolus. Une aggravation donnera moins de points et une amélioration davantage de points, si bien que la présentation est correcte même sans ∆.

En général nous travaillons, pour les critères principaux OS, PFS et Outcome, avec des valeurs ∆, dans le cas des autres critères pour simplifier sans ∆.

5.2. Pondération des points

Les modèles sont répartis en qualités d'évaluation Data Quality, Efficacy et Quality of Life avec une pondération des points homogène.

Data Quality	Efficacy	Quality of Life
6 points \| 20%	16 points \| 60%	5 points \| 20%

Pourcentages arrondis

La pondération de points de total 27 points résulte empiriquement de l'évolution de MediScore. L'effet principal avec OS, PFS et Response (Efficacy) est central. Ces "critères d'Efficacy" doivent représenter le poids principal avec nettement plus de 50%. Data Quality et Quality of Life ne doivent pas, sans points importants de la rubrique Efficacy conduire à un "bénéfice important". Nous acceptons uniquement la catégorie C, si au moins deux points sont issus du domaine Efficacy → sans données d'effet prouvées, aucun traitement ne doit avoir lieu. Ceci en concordance avec les exigences de l'Académie Suisse des Sciences Médicales ASSM.

Validation

MediScore a pour but de représenter le bénéfice thérapeutique attendu si possible au plus près de la réalité et doit pouvoir être appliqué et suivi de façon simple au quotidienpar le médein-conseil. Avec le "modèle ancien" de 2012, nous effectuions au total environ 300 testratings. Au sens d'une validation, une spécialiste HTA Helsana externe examinait ensuite 50 test-ratings. Ceci conduisait au MediScore avec les paramètres actuels et leur positionnement avec 27 points.

Entre-temps, nous avons effectué largement plus de 10 000 estimations de bénéfices, qui ont conduit au perfectionnement actuel lors de discussions internes et externes avec le médecin-conseil. L'évaluation des résultats, la prise en compte de la validité statistique, de l'effectivité ainsi que la qualité de la publication dans la rubrique „Data Quality“ est une base pour la fiabilité et justesse des données.

Adaptions de modèles

Les adaptations de modèles sont constamment nécessaires, vu que de nouveaux mécanismes de répercussions des médicaments modifient les designs d'études. La présente version tient compte des immunoncologiques, qui obtiennent souvent des autorisations rapides vu les bonnes valeurs de réponse et ne peuvent être évaluées que de manière insatisfaisante avec les critères classiques de Recist. De plus, le modèle tient compte, avec la répartition en évaluations de maladie courtes et longues, de l'effet des médicaments en relation avec le genre de tumeurs.

6. Définitions

Généralités

Evidence	Répartition modifiée d'après EbM
Publication	High: Journal avec impact élevé, Moderate: Journal de deuxième rang ou uniquement Abstract sans texte complet de l'étude, Low: avis des experts, données internes Pharma, rapports des congrès
p-Value	Pas d'appréciation, en cas de zéro point pour OS, PFS ou Outcome dans le domaine Efficacy
Adverse Events (AE)	La répartition des indications de pourcentage résulte des études
QOL - Studies comme alternative	Par Effort (charges) on entend des thérapies d'accompagnement très coûteuses, symptomatiques telles que hospitalisations ou aussi thérapies en raison de complications.

Modifications

∆ OS	Le MC définitif en premier l'appartenance au groupe →le temps d'espérance de vie spontanément ou avec la thérapie admise (= thérapie standard)? 1 an, 1-3 ou ˃ 3 ans? Il en résulte le groupe de notes pour OS et PFS. On inscrit la différence (∆) entre OS et le médicament de contrôle et groupe de contrôle. S'il n'existe pas de groupe de contrôle, le médecin-conseil détermine le déroulement spontané comme groupe de contrôle fictif selon le tableau SEER ou empiriquement
HR (OS/PFS)	Si de valeurs absolues OS/PFS sont disponibles (Kaplan-Meier), elles prévalent.Les valeurs HR sont employées lorsque la valeur médiane OS n'est pas atteinte à la fin de l'étude (50%), parce que OS ou PFS ˃ 50%.
∆ PFS Measured by RECIST or irRC	Progression Free Survival (PFS) sur la base Recist ou irRC→ analogue ∆ OS et HR
Response Rate \| Bonus \| Measured by RECIST or irRC	Valeurs absolues comme RR ou ORR selon l'étude \| Points de bonus pour survie à long terme - on mesure la section horizontale de la courbe OS comme expression de la survie contsante, si à la find de l'étude OS<50%. On exige un effet persistant de 12 mois au minimum. En cas de OS > 50% pas de bonus, vu que des points de score réguliers sont obtenues.
Outcome (∆) → Modèle non-onco	Le Outcome désigne l'atteinte du but de l'effet principal de l'étude (= bénéfice) ou se compose en cas d'évolutions de maladie de rémission partielles/complètes. On inscrit la difference entre groupe de vérification et groupe de contrôle (∆). Points supplémentaires pour Complete Response. En l'absende d'un groupe de contrôle et si aucun groupe de contrôle fictif ne peut être déterminé, les points de score sont réduits - tableau "sans ∆". De même si la thérapeutique de contrôle ne peut être engagée. Si la survie (OS) est l'effet principtal, le médecin-conseil décide s'il veut changer pour le modèle "MediScore Oncology".
Durée Outcome	La plupart du temps concordant avec la durée de l'étude

7. Evaluation par le médecin-conseil

MediScore est conçu de façon à ne pas dépasser la "ligne rouge" uniquement avec des points du domaine évidence des données (Data Quality) et AE (Quality of Life), c'est-à-dire qu'aucun "gros bénéfice" ne peut être atteint. S'il existe manifestement un décalage, de sorte que de nombreux points ne peuvent être atteints qu'avec très peu d'effet (Efficacy) et uniquement grâce à des critères secondaires, il incombe au médecin-conseil, au sens d'une considération globale, de descendre d'une catégorie de bénéfices dans le rating d'étude (Downgrading).

Dans la pratique, le médecin-conseil détermine d'abord le rating de l'étude. Il considère ensuite le cas particulier et juge de la manière avec laquelle le cas concorde avec l'étude. En cas de divergences entre le cas particulier et la population de l'étude il en résulte un Downgrading dans le rating final. La situation quotidienne individuelle du patient peut amener le médecin-conseil à un Up ou Downgrading de la catégorie de bénéfices (effectiveness).

Détermination des bénéfices dans le cas particulier en deux étapes

	Rating étude	Rating cas particulier
1ère étape	Rating d'étude au moyen de MediScore
2e étape		a) Le cas particulier concorde avec la population de l'étude → Rating étude = Rating cas particulier
		b) Le cas particulier ne concorde pas → Downgrading ou cat. D

MediScore est un moyen auxiliaire pour déterminer les bénéfices sur la base des données d'études
Downgrading, si le cas particulier ne s'adapte pas avec la population de l'étude
Up et Downgrading par le médecin-conseil dans le cas particulier

8. Points spéciaux

Traitement adjuvant

Est prodigué pour un laps de temps défini après une opération curative (résection R0). Les personnes concernées sont considérées comme guéries. Le but du traitement est d'exterminer d'éventuelles micrométastases, qui ne peuvent être détectées à l'imagerie. Les exigences d'un traitement adjuvant sont très élevées, vu que les personnes concernées sont "guéries".

Maintenance Therapie

Les personnes concernées sont en rémission. La rémission est durable tant que le médicament est administré. La Maintenance Therapie est prodiguée jusqu'au progrès de la maladie.

Overall Survival (OS)

On entend toujours par là le OS médian (mOS), c'est-à-dire que 50% des personnes touchées vivent encore après cette durée. Précisément dans le cas de traitements avec des immunologiques un petit groupe vit souvent (˂ 50%) encore très longtemps. Ce groupe est insuffisamment représenté avec OS (= mOS).

9. Limites de MediScore

MediScore atteint ses limites lorsque seuls peu de données (catégorie D) sont disponibles, mais que le bénéfice est cependant manifeste, comme par ex. en cas de manque d'une acide aminée en raison d'un défaut génétique, où la substitution est immédiatement évidente. On atteint également les limites en cas de traitement adjuvant, qui sont dispensés uniquement pour une durée de thérapie limitée, qu'il n'en résulte ainsi que peu de points de score et que le bénéfice est donc insuffisamment représenté.

Orphan Drug

Orphan drugs ne sont a priori pas exclus de l'évaluation des bénéfices avec MediScore. Au contraire, l'Académie suisse des sciences (ASSM) exige des données également en cas de maladies orphelines → "Les possibilités de solliciter un statut d'Orphan-Diseasedevraient être associées à la preuve minutieuse de l'effet clinique et un profil d'effets secondaires adapté". (SAEZ 2012;93:50, chap. 4.7).

Les divergences par rapport aux exigences de l'ASSM sont présentes dans le cas de maladies très rares (ultra orphan ou rare/ultra-rare- disease). Les solutions doivent ici être cherchées en dehors d'un modèle, en présence de données minimales seulement (catégorie D), parce que des études sont difficiles à réaliser ou parce qu'aucune étude n'est menée pour des raisons éthiques.

Les solutions particulières pour ce genre de situations sont également un thème de "table ronde" de la politique, du corps médical, de la Société Suisse des médecins-conseils et médecins d'assurances SSMC et de l'Office fédéral de la santé publique OFSP.

Si des données sont disponibles, il n'y a pas de raison de ne pas les évaluer.

Applicabilité de MediScore en cas de Orphan/Rare Disease

	Orphan Disease avec Données d'étude	Rare Disease avec Données d'études	Rare Disease avec peu de données (catégorie D)ou données manquantes
MediScore	√	√	Evaluation en dehors du modèle

Orphan Disease: Plus rares que 1:2000, des études sont faisables
Rare/Ultra-rare Disease: Nettement plus rares que 1:2000, études peu réalisables en raison de la rareté ou de l'éthique

La présence d'un orphan disease n'est pas un critère d'application spéciale dans le déroulement, vu que l'art. 71 OAMal ne prévoit pas d'application spéciale dans les situations Orphan. L'application du modèle peut atteindre des limites parce que les données sont trop rares mais que le bénéfice est évident.

10. Evaluation des bénéfices et catégories de bénéfices

Evaluation des bénéfices par le médecin-conseil

Une évaluation des bénéfices médicaux peut avoir lieu sur la base de perspectives différentes et diverses manières. Gutzwiller et al. distinguent les méthodes suivantes dans une étude mandatée par l'Académie suisse des sciences médicales (2012):

une méthode clinique épidémiologique, basée sur les acquis de l'expérience ou sur la recherche médicale clinique sur la base EBM et CER
une évaluation des bénéfices par les personnes concernées sur la base d'études patient-reported-outcome
une méthode d'économie de la santé sur la base de CEA ou CBA
une méthode purement économique
une méthode intégrative (HTA)

L'évaluation des bénéfices avec MediScore s'oriente dans une première étape sur la recherche clinique sur la base EBM (efficacy). Dans l'évaluation du médecin-conseil, lors d'une deuxième étape, l'efficacité dans les conditions du quotidien peut cependant amener à une catégorie de bénéfices plus élevée ou plus basse (effectiveness). MediScore doit soutenir le médecin-conseil avec une procédure méthodique de saisie / d'évaluation du bénéfice et contribuer à la transparence de son évaluation.

Bénéfices thérapeutiques

Le bénéfice pour le patient est central. MediScore utilise à cet effet des critères disponibles provenant d'études. Il s'agit principalement de:

Prolongation de la durée de vie
Réduction de la durée de maladie
Amélioration de la qualité de vie
Réduction des effets secondaires ainsi que de leur probabilité de manifestation.

Ces paramètres de bénéfices sont objectivement mesurables et ont valeur de standard international (voir aussi modèle ASCO et ESMO ainsi que Deutsches Sozialgesetzbuch SGB V §35b).

Catégorie de bénéfices A/B - grand bénéfice attendu

Si un médicament a un effet statistique pertinent sur les paramètres de mesure cités et si la somme est supérieure de 50% à la mesure cible, nous le définissons comme "grand bénéfice ". Il en résulte la "ligne rouge" dès 13 points de score (50%) pour le "grand bénéfice" comme exigé par l'art. 71 OAMal.

Catégorie de bénéfice C - pas de grand bénéfice attendu, toutefois potentiel dans le cas particulier

Si les données ne permettent pas de déduire un grand bénéfice attendu, mais qu'un potentiel important est constaté pour le cas particulier, le médecin-conseil recommande un traitement d'essai. Si au moins deux points de score proviennent de Efficacy, il s'agit d'un signe net d'un bénéfice individuel possible pour le patient, si bien qu'il pourrait en résulter un grand bénéfice dans le cas particulier au sens de l'art. 71 OAMal.

La catégorie de bénéfice C comprend la situation peu claire indiquant d'une part que l'évidence de l'étude est insuffisante et d'autre part, qu'on peut s'attendre du point de vue du médecin-conseil à un potentiel d'effet clinique. Le médecin-conseil recommande donc un traitement à l'essai.

Le traitement d'essai n'est pas remboursé par l'assureur, vu qu'on ne peut s'attendre à un grand bénéfice au vu de l'évidence de l'étude. Si le traitement d'essai démontre toutefois un grand avantage pour le patient, l'efficacité et l'adéquation sont remplies dans le cas concret et le grand bénéfice attendu peut être attesté selon l'art. 71 OAMal. Le médecin-conseil recommande maintenant un remboursement de la suite du traitement.

Conclusion

Dans les cas C, c'est le traitement d'essai qui démontre si le grand bénéfice peut être escompté dans le cas particulier au sens de l'art. 71 OAMal.
La prestation non obligatoire de départ peut devenir dans le cas particulier une prestation obligatoire pour la suite du traitement.

Catégorie de bénéfice D - pas de grand bénéfice attendu, phase de recherche précoce avec données parcimonieuses

Le médecin-conseil évalue sur la base des données que le bénéfice probable n'est pas donné. Le médicament est la plupart du temps dans une phase précoce et ne peut être remboursé par l'assurance-maladie. En cas de Ultra-Rare Disease, sans possibilité de collecte de données, le médecin-conseil peut procéder à une évaluation en dehors de MediScore (voir chapitre 9).

Evaluation du bénéfice

Bénéfice	Art. 71 OAMal	Grand bénéfice	Commentaire
A: 20-27	Rempli	Oui	Grand bénéfice attendu, vu que l'effet essentiel est supérieur à 50%
B: 13-19	Rempli	Oui	Grand bénéfice attendu, vu que l'effet essentiel atteint juste 50% ou un peu plus
C: 6-12	Non rempli	Non	Traitement d'essai possible, si au moins 2 points de Efficacy. Si le traitement d'essai démontre un grand bénéfice dans le cas particulier, recommandation d'une prise en charge des coûts de la suite du traitement par l'assureur(*).
D: 0-5	Pas rempli	Non	Dans le cas de très rares maladies, le médecin-conseil peut recommander malgré le peu de données une solution en dehors des modèles

(*) Si le traitement du problème ne permet pas d'indiquer les bénéfices, comme par ex. en cas de traitement de maintenance, en cas d'administration unique de médicaments ou de très long Time to Response, le médecin-conseil peut recommander une prise en charge des coûts avec un remboursement spécial.

Le médecin-conseil a pour devoir d'attirer l'attention de l'assureur de ce genre de situations C particulières.

Grand bénéfice et autorisation des autorités

L'autorisation des autorités (swissmedic, FDA, EMA) met l'accent sur la sécurité d'un médicament. Le dommage d'un médicament ne doit pas être supérieur à son bénéfice. L'art. 71 OAMal émet une exigence nettement supérieure, vu que le bénéfice doit être "important". Il s'en suit que l'autorisation des autorités n'entraîne pas automatiquement la catégorie de bénéfice A ou B.

L'autorisation officielle n'est pas synonyme de catégorie A ou B

11. Modèles de base

MediScore Oncology
MediScore Non-Oncology